威尔康奈尔医学院的科学家们开发了一种创新的人类神经元模型，该模型可以可靠地模拟 tau 蛋白聚集体在大脑中的扩散，这一过程会导致阿尔茨海默病和额颞叶痴呆患者的认知能力下降。这种新模型已经确定了可能阻止 tau 扩散的新治疗靶点。
这项临床前 研究于 4 月 5 日发表在《细胞》杂志上，是阿尔茨海默病研究的重大进展。
“目前没有任何疗法可以阻止 tau 蛋白聚集体在阿尔茨海默病患者大脑中的扩散，”该研究的主要作者、 海伦和罗伯特阿佩尔阿尔茨海默病研究所 以及 Burton P. 和 Judith B研究所所长 Li Gan 博士说。威尔康奈尔医学菲尔家族大脑和心智研究所的Resnick 杰出教授表示 ：“我们的 tau 扩散人类神经元模型克服了之前模型的局限性，并揭示了以前未知的药物开发的潜在靶点。”
人类多能干细胞可以发育成身体的任何细胞，并且可以被诱导成为神经元，在实验室培养皿中模拟脑部疾病。然而，在这些年轻神经元中模拟 tau 蛋白的传播几乎是不可能的，因为 tau 蛋白在衰老的大脑中传播需要数十年的时间。
甘博士的团队利用 CRISPR 技术修改人类干细胞的基因组，促使它们表达与患病的衰老大脑相关的 tau 蛋白。 “这个模型改变了游戏规则，可以在几周内模拟 tau 蛋白在神经元中的扩散——这一过程在人脑中通常需要数十年的时间，”甘博士说。
为了阻止 tau 传播，Gan 博士的团队采用 CRISPRi 筛选来禁用 1000 个基因，以确定它们在 tau 传播中的作用。他们发现了 500 个对 tau 丰度有重大影响的基因。
“CRISPRi 技术使我们能够使用公正的方法来寻找药物靶点，而不仅仅局限于其他科学家之前报告的内容，”该研究的主要作者之一、 威尔康奈尔医学院研究生院的神经科学博士生塞莱斯特·帕拉·布拉沃 (Celeste Parra Bravo) 说道。 Gan 实验室的科学工作。
其中一项发现包括 UFMylation 级联，这是一种细胞过程，涉及将一种名为 UFM1 的小蛋白质附着到其他蛋白质上。这个过程与 tau 扩散的联系以前是未知的。对阿尔茨海默病患者大脑的尸检研究发现，UFMylation 发生了改变，研究小组还在临床前模型中发现，抑制 UFMylation 所需的酶会阻止神经元中 tau 的传播。
论文合著者 、威尔康奈尔医学院阿佩尔研究所神经科学研究副教授Shiaoching Kong 博士说：“我们特别感到鼓舞的是，抑制 UFMylation 可以阻止人类神经元和小鼠模型中 tau 蛋白的扩散。”
甘博士说，许多阿尔茨海默病的治疗方法最初在小鼠模型中显示出希望，但在临床试验中并未取得成功。有了新的人体细胞模型，她对未来的道路感到乐观。 “我们在人类神经元中的发现为开发新疗法打开了大门，这些新疗法可以真正为患有这种毁灭性疾病的人们带来改变。”
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