肌萎缩侧索硬化症(ALS，俗称卢伽雷氏病)和额颞叶痴呆(FTD，最近演员布鲁斯·威利斯和脱口秀主持人温迪·威廉姆斯的诊断结果出现在新闻中)这两种渐进性退行性疾病的联系不仅仅是事实它们都会损害对正常功能至关重要的神经细胞——前者影响大脑和脊髓的神经，导致运动能力丧失，后者则侵蚀控制个性、行为和语言的大脑区域。
研究一再表明，在 ALS 或 FTD 患者中，TAR DNA 结合蛋白 43(通常称为 TDP-43)的功能被破坏。当这种情况发生时，被称为核糖核酸 (RNA) 的遗传物质片段就无法再正确拼接在一起，形成指导制造健康神经生长和功能所需的其他蛋白质所需的编码指令。 RNA 链上充满了被称为“神秘外显子”的错误代码序列，这些序列反而影响了被认为与 ALS 和 FTD 发展风险增加相关的蛋白质。
迄今为止，尚不清楚这种异常是在 ALS 和 FTD 临床病程的早期还是晚期发生。 在《自然医学》杂志 2024 年 2 月号 (首次发布于 2024 年 1 月 25 日在线)的一项研究中，约翰霍普金斯大学医学研究人员讲述了他们如何回答这个长期思考的问题。
“我们开发了一种方法来定位特定的隐性外显子连接蛋白，即肝癌源性生长因子样 2 [HDGFL2]，该蛋白与 TDP-43 功能的丧失相关，”高级研究作者 Philip Wong 博士 说。约翰·霍普金斯大学医学院病理学和神经科学教授。 “通过这样做，我们相信我们已经发现了一种生物标志物，可以用于在 ALS 和 FTD 的最早阶段(甚至在症状出现之前)进行检测。”
研究人员首先识别出与 TDP-43 功能丧失相关的神秘外显子相关蛋白，开始寻找生物标志物。然后，他们利用这些被称为隐肽的蛋白质片段，创建了针对每种蛋白质的单克隆(实验室制造)抗体。将单克隆抗体放入患者的血液或脑脊液(大脑和中枢神经系统周围的保护液)样本中，将仅寻找并锁定其设计的神秘肽，从而使这些蛋白质可被检测到。
“在我们制造单克隆抗体的所有神秘肽中，效果最好的是针对神秘 HDGFL2 蛋白设计的肽，”该研究的主要作者、医学博士/博士凯蒂·欧文 (Katie Irwin) 说。约翰·霍普金斯大学医学院的学生。 “我们使用该单克隆抗体开发了一种极其灵敏的检测方法，用于检测体液中神秘的 HDGFL2 蛋白。”
在实验室验证了他们的检测方法后，研究人员用它来测试来自三个不同集合的血液和脑脊液样本，其中包括患有与 C9orf72 基因突变相关的最常见形式的家族性(遗传性)ALS 和 FTD 的人。 (未定义为遗传)形式的 ALS 和 FTD，以及健康对照。这些集合还包含 ALS 和 FTD 患者在诊断前的生物液样本，这意味着研究人员可以在疾病的症状前和症状阶段寻找神秘的 HDGFL2。
“我们的测试在遗传上易患 ALS 和 FTD 的患者的症状前阶段发现了神秘的 HDGFL2，并且预计将继续发展这些疾病，这使得该方法作为预测 ALS 和 FTD 风险的潜在临床前生物标志物具有可信度。”欧文说。 “我们发现，该测试还可以检测到无 ALS 或 FTD 家族史的散发性疾病患者体液中神秘 HDGFL2 水平的升高。”
Wong 说，拥有一种能够检测症状前患者生物体液中神秘 HDGFL2 的生物标志物，使他们能够将其发现与使用已建立的 ALS 和 FTD 生物标志物的结果进行比较。
“目前 ALS 和 FTD 的生物标志物寻找中枢神经系统 [大脑和脊髓] 神经的结构成分，称为神经丝，这些神经丝会脱落到生物液中，但只有在症状开始出现后，”Wong 解释道。 “如果我们使用它和神秘的 HDGFL2 生物标志物来确定症状前和症状性 ALS 和 FTD，我们就可以绘制这些疾病的病程，并更深入地了解其每个阶段。”
Wong 表示，这些知识可以帮助引导患者尽早参与新的 ALS 和 FTD 疗法的临床试验，“在它可能真正产生影响的时候”。
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