额外的手指和心脏精确定位破坏发育的基因指令的变化

我们的基因组提供了适当生长和发育的指令。数以百万计的基因组开关(称为增强子)控制着基因表达的位置和时间，从而确保我们一生中在正确的时间在正确的细胞中产生正确的蛋白质。加州大学圣地亚哥分校助理教授艾玛·法利 (Emma Farley) 实验室的新研究表明，我们现在可以预测基因组中 DNA 的哪些单碱基对变化将改变这些指令并扰乱发育，从而导致额外的手指和心脏。

我们现在拥有超过 50 万人的基因组序列，并且还在不断增加。这些基因组掌握着我们每个人如何成长的关键，并有望实现针对个人自身基因构成的精准医学。然而，我们无法充分利用这些数据集，因为我们不了解基因组的一个关键方面：增强子，它充当控制我们的基因何时何地表达为蛋白质的开关。大多数导致疾病的基因变异或突变都存在于这些增强子中。一个核心挑战是确定增强子内哪些序列变化重要，哪些不重要。到目前为止，查明此类因果增强子变异就像大海捞针一样。

法利实验室在《自然》杂志上发表文章，通过实现预测增强子的哪些变化将导致数千种增强子和细胞类型的基因表达变化的能力来应对这一挑战。这种预测因果增强子变异的能力植根于对增强子功能的深入理解。研究人员表明，增强子通过非常微弱地结合称为转录因子的蛋白质来激活基因表达。遵守这一规则可确保增强子在正确的水平、地点和时间激活基因表达，从而激活蛋白质生产。法利实验室发现，我们的基因组中的单字母变化会加强增强子与转录因子的相互作用，从而导致增强子不适当地启动基因表达，并在错误的水平、时间和/或位置产生蛋白质。因此，我们基因组内增强子 DNA 的这些单字母变化对遗传指令产生巨大影响，导致小鼠和人类产生额外的手指。

法利实验室确定了三个人类家族，其中此类突变会导致额外的手指，并能够预测哪些突变会导致更多的手指和更严重的肢体缺陷。他们预测哪些增强子变体将改变基因组指令的能力不仅限于四肢，而且可以推广到跨细胞类型和物种的数千个增强子。在《发育细胞》杂志上发表的一项补充研究中，法利实验室表明，在被称为海鞘的海洋动物中，使心脏增强剂更强的单字母变化导致了第二颗跳动心脏的发育。

精确定位改变基因组中编码的发育指令的增强子变体是充分发挥基因组数据潜力以改善人类健康和实现精准医学目标的关键。Farley 实验室在数千个增强子中发现，寻找使增强子变得更强的 DNA 碱基对变化，可以将其发现因果增强子变体的能力提高(最多)七倍。

“我们的研究说明了我们基因组中的一个关键漏洞：单碱基对的变化使转录因子与增强子的结合甚至稍强，可能会导致发育缺陷，”法利说，他是医学院(医学院)和分子生物学(生物科学学院)。“利用这些知识将使我们能够更好地预测哪些增强子变异导致疾病，从而充分利用我们基因组的潜力来改善人类健康。”

法利是新创新者奖和国家科学基金会职业奖的获得者，该奖资助了这项工作。对于自然论文，这项工作的第一作者是加州大学圣地亚哥分校的两名研究生 Fabian Lim(生物科学)和 Joe Solvason(生物信息学和系统生物学)，以及博士后学者 Genevieve Ryan。他们得到了 Farley 实验室成员 Sophia Le、Granton Jindal、Paige Steffen 和 Simran Jandu 的支持。