甲状腺癌的基因改变介导对BRAF抑制和间转化的抵抗

2024年1 月 24 日， Oncotarget 第 15 卷发表了一项新的研究观点，题为“甲状腺癌的遗传改变介导对 BRAF 抑制和间转化的抵抗”。

在这篇新论文中，纽约长老会医院和纪念斯隆凯特琳癌症中心的研究人员马克·李和卢克·GT·莫里斯讨论了甲状腺癌。一部分甲状腺癌处于晚期或组织学去分化，对标准治疗的反应有限。携带 BRAF V600E 突变的肿瘤可以用 BRAF 抑制剂治疗;然而，由于多种代偿性抵抗机制，肿瘤反应往往是短暂的。

“一种抵抗模式是向另一种细胞状态的转变，这在极少数情况下可以对应于肿瘤去分化。”

DNA测序和RNA表达谱显示，BRAF抑制后去分化的甲状腺肿瘤富含已知的介导BRAF阻断抗性的基因改变，也可能驱动肿瘤去分化，包括PI3K/AKT/MTOR(PIK3CA，MTOR)的突变， MAP/ERK(MET、NF2、NRAS、RASA1)、SWI/SNF 染色质重塑复合物(ARID2、PBRM1)和 JAK/STAT 通路(JAK1)。鉴于这些发现，最近的研究评估了双靶点疗法的功效;然而，长期肿瘤控制的持续缺乏说明了这些补偿机制的复杂性和多因素性质。向免疫抑制状态的转变是 BRAF 抑制剂耐药性和肿瘤去分化的另一个相关性，这表明同步靶向治疗与免疫治疗的可能作用。

“针对联合靶向和免疫疗法的研究正在进行中，但检查点抑制剂、病疗法和 CAR T 细胞的早期结果表明，这些组合可增强抗肿瘤免疫活性。”