揭示免疫治疗缺乏反应的机制

一项新研究揭示了为什么免疫疗法并不总是对某些类型的癌症有效。这项工作由EMBL 欧洲生物信息学研究所 (EMBL-EBI)、冷泉港实验室 (CSHL) 和麻省理工学院 (MIT) 的研究人员领导，重点了解为什么某些肿瘤无法对免疫检查点阻断 (ICB) 作出反应疗法，一种经批准的免疫疗法，利用患者免疫系统的力量来瞄准并摧毁癌细胞。

ICB 改变了癌症患者的治疗格局。有效率在 15% 到 60% 之间，但仍不清楚为什么有些患者没有反应。了解细胞水平上发生的情况可以帮助临床医生预测哪些患者更有可能做出反应并指导治疗决策。众所周知，ICB 对 DNA 错配修复缺陷 (MMRd) 肿瘤最有效，但仍然只有一半的 MMRd 肿瘤对 ICB 有反应，而且在反应者中，许多人不幸会复发。这项研究着眼于 MMRd 肿瘤患者对 ICB 反应的复杂机制。

ICB 通过阻碍免疫检查点发挥作用，免疫检查点是癌细胞利用的一种信号，通过癌细胞内发现的大量突变来阻止免疫系统检测肿瘤。这些突变可以作为免疫系统识别和对抗肿瘤的线索。在 ICB 的背景下，较弱的突变信号会导致对治疗的反应减弱，因为免疫系统更难发现和识别癌细胞。

这项研究的结果发表在《自然遗传学》杂志上，强调了肿瘤内异质性在此过程中发挥的关键作用。

麻省理工学院科赫研究所教授泰勒·杰克斯 (Tyler Jacks) 表示：“这是一项重要的工作，为控制癌症免疫反应的因素以及为什么某些肿瘤无法对免疫刺激疗法做出反应提供了新的见解。”

“描述这一现象的一种方法是想象一群人，每个人都拿着一个电影手电筒，”EMBL-EBI 研究组组长 Isidro Cortes-Ciriano 解释道。“如果每个人都打开手电筒，从远处就可以看到电影的光束。同样，肿瘤中具有相同突变的细胞越多，信号就越强，就越有可能触发免疫反应。然而，如果人群中的每个人都拥有不同颜色的手电筒，则人群中发出的光就不那么清晰，并且信号变得混乱。同样，如果癌细胞有不同的突变，信号就更难辨别，免疫系统也不会被触发，所以 ICB 不起作用。”

了解免疫治疗反应

ICB在具有大量突变的肿瘤中显示出显着的疗效，特别是对于具有克隆新抗原的肿瘤。当肿瘤的所有细胞中存在相同的突变时，就会出现克隆新抗原。尽管如此，只有不到一半的 MMRd 肿瘤对 ICB 表现出持久的反应，这对优化治疗提出了重大挑战。

这项研究剖析了导致 MMRd 肿瘤对 ICB 耐药的分子机制，并表明肿瘤内异质性(遍布肿瘤的多种突变)会抑制免疫反应，导致 ICB 治疗的有效性降低。

冷泉港实验室助理教授、麻省理工学院前博士后研究员 Peter Westcott说：“我们的目标是解开为什么某些肿瘤本应对免疫疗法产生反应，但对免疫疗法却没有反应的谜团。”关于他们研究中的肿瘤，Westcott 说“毫无疑问，这些肿瘤是 MMRd，但它们没有反应。这是一个非常有趣的阴性结果。通过研究这种耐药性背后的机制，我们可以为开发更有效和个性化的治疗策略铺平道路。”

改善临床实践

这项研究的结果提供了一种方法来确定哪些患者更有可能从 ICB 治疗中受益，强调了个性化治疗方法的必要性。在他们的研究中，研究人员使用小鼠模型来证明 MMR 失活不足以改善患者对 ICB 的反应。

“我们对癌症的了解一直在提高，这转化为更好的患者治疗结果，”Cortes-Ciriano 补充道。“得益于先进的研究和临床研究，过去二十年来，癌症诊断后的生存率显着提高。我们知道每个患者的癌症都是不同的，需要量身定制的方法。个性化医疗必须考虑到新的研究，这些研究正在帮助我们理解为什么癌症治疗对某些患者有效，但并非对所有患者有效。”

获取临床数据

该研究使用临床前模型，包括小鼠模型和细胞系，以及来自结肠癌和胃癌患者的临床试验数据，来研究和分析肿瘤对 ICB 的反应。